Wikipedia

Tioguanina

komponim kimik

Tioguanina, e njohur edhe si tioguanine ose 6-tioguanine (6-TG), është një medikament që përdoret për trajtimin e leukemisë akute leeloide (AML), leuçemi akute limfocitike (ALL) dhe leuçemia kronike mieloide (CML). [1] Përdorimi afatgjatë nuk rekomandohet. [1] Ajo është dhënë me gojë. [1]

Tioguanina
Skeletal formula of tioguanine
Space-filling model of the tioguanine molecule
Clinical data
Trade namesLanvis, Tabloid, others
AHFS/Drugs.comStampa:Drugs.com
MedlinePlusa682099
Routes of
administration		by mouth
ATC code
Legal status
Legal status
  • In general: ℞ (Prescription only)
Pharmacokinetic data
Bioavailability30% (range 14% to 46%)
MetabolismIntracellular
Elimination half-life80 minutes (range 25–240 minutes)
Identifiers
  • 2-amino-1H-purine-6(7H)-thione
CAS Number
PubChem CID
IUPHAR/BPS
DrugBank
ChemSpider
UNII
KEGG
ChEBI
ChEMBL
CompTox Dashboard (EPA)
ECHA InfoCard100.005.299 Edit this at Wikidata
Chemical and physical data
FormulaC5H5N5S
Molar mass167.193 g/mol g·mol−1
3D model (JSmol)
  • Nc2nc(=S)c1[nH]cnc1[nH]2
 Stampa:Xmarkyes (what is this?)  (verify)

Efektet anësore të zakonshme përfshijnë shtypjen e palcës së eshtrave, problemet e mëlçisë dhe inflamacionin e gojës . [1] [2] Rekomandohet që enzimat e mëlçisë të kontrollohen çdo javë kur të merren medikamente. [1] Njerëzit me një mangësi gjenetike në S-metiltransferaz të tiopurinës janë në rrezik më të lartë të efekteve anësore. [2] Shmangia e shtatzënisë kur bëhet me ilaçe rekomandohet për meshkujt dhe femrat. [1] Tioguanina është në familjen antimetabolite të barnave.[2] Është një analog i purinës së guanines dhe funksionon duke prishur ADN-në dhe ARN-në . [3]

Tioguanina u zhvillua midis viteve 1949 dhe 1951. [4][5] Është në listën e barnave esenciale të Organizatës Botërore të Shëndetësisë, barnat më efektive dhe më të sigurta që nevojiten në sistemin shëndetësor.[6] Çmimi me shumicë në botën në zhvillim është rreth 7.07 USD për 40   mg në vitin 2014. [7] Në Mbretërinë e Bashkuar kjo shumë i kushton NHS-së rreth 4.14 paund.[1]

Përdorime mjekësore

Redakto
  • Leuçemi akute tek të rriturit dhe fëmijët
  • Leuçemia kronike mielogjene
  • Sëmundje inflamatore të zorrëve, sidomos kolit ulcerative
  • Psoriaza[8]

Efekte anësore

Redakto

Sëmundje hepatike veno-oklusive

Redakto

Shqetësimi kryesor që ka penguar përdorimin e tioguaninvës ka qenë sëmundja veno-okluzive (VOD) dhe prekursorja e saj histologjike hiperplasia (NRH) nodular rigjeneruese. Incidenca e NRH me tioguaninën u raportua si midis 33-76%. [9] Rreziku i pasimit të VOD është serioz dhe shpesh i pakthyeshëm prandaj ky efekt anësor ka qenë një shqetësim i madh. Megjithatë, dëshmitë e fundit duke përdorur një model të kafshëve për NRH / VOD të shkaktuar nga tioguanina kanë treguar që, përkundër supozimeve të mëparshme, NRH / VOD varet nga doza dhe mekanizmi për këtë është demonstruar. [10] Kjo është konfirmuar në sprovat e njeriut, ku tioguanina është provuar të jetë e sigurt por e efektshme për sëmundjen e celiaceve kur përdoret në doza si më poshtë atyre të përshkruara zakonisht. [11] Kjo ka çuar në një ringjallje të interesit të tioguaninës për shkak të efikasitetit të saj më të lartë dhe veprimit më të shpejtë në krahasim me tiopurinë dhe imunosupresues të tjerë, siç është mikofenilati. [12]

Shikoni

Redakto
  • barrë
  • Laktimi : Paralajmërimi për sigurinë kundër ushqyerjes me gji mund të ketë qenë një vlerësim konservator, por dëshmitë kërkimore sugjerojnë që tiopurinat nuk hyjnë në gji. [13]

Ndërveprimet

Redakto

Kanceret që nuk reagojnë ndaj trajtimit me merkaptopurinë nuk i përgjigjen tioguaninës. Nga ana tjetër, disa raste të IBD që janë rezistente ndaj merkaptopurinës (ose azatoproteinës pro-drogës) mund të jenë të përgjegjshme ndaj tioguaninës.

Farmakogjenetistat

Redakto

Tiopurina S-methyltransferase enzimë (TPMT) është përgjegjës për inaktivimin e drejtpërdrejtë të tioguaninës në bazën e saj metiltioguaninë - kjo metilatjon parandalon tioguaninën nga konvertimi i mëtejshëm në metabolitë aktive, nukleotide tioguanine citotoksike (TGN). [14][15][16] Disa variacionet gjenetike brenda gjenit TPMT mund të çojnë në zvogëlimin ose mungesën e aktivitetit të enzimës TPMT, dhe individët që janë homozigotë ose heterozigotë për këto lloje të variacioneve gjenetike mund të kenë nivele të rritura të metabolitëve TGN dhe një rritje të rrezikut të shtypjes së palcës së eshtrave të rënda ( myelosupresioni ) marrja e thioguanines. [14] Në shumë etnie, polimorfizmat TPMT që rezultojnë në zvogëlim ose mungesë të aktivitetit TPMT ndodhin me një frekuencë prej afërsisht 5%, që do të thotë se rreth 0.25% e pacientëve janë homozigotë për këto variante. [14] [17] Megjithatë, një analizë e aktivitetit TPMT në qelizat e kuqe të gjakut ose një test gjenetik TPMT mund të identifikojë pacientët me aktivitet të reduktuar të TPMT, duke lejuar rregullimin e dozës së tiopurinës ose shmangien e drogës tërësisht. [14] [18] Etiketa e miratuar nga FDA për ilaçe të thioguanines vëren se pacientët që janë të mangët në TPMT mund të jenë të prirur për të zhvilluar myelosupresionin dhe që laboratorët ofrojnë testime për mungesën e TPMT. [19] Në të vërtetë, testimi për aktivitetin TPMT është aktualisht një nga shembujt e vegjël të farmakogenetikës që janë përkthyer në kujdesin klinik rutinor. [20]

Metabolizmi dhe farmakokinetika

Redakto

Një dozë e vetme gojore e tioguaninës ka metabolizëm të paplotë, absorbim dhe ndryshueshmëri të lartë interindividuale. Biodopacia e thioguanines ka një mesatare prej 30% (varg 14-46%). Përqendrimi maksimal në plazmë pas një doze të vetme gojore arrihet pas 8 orësh.

Tioguanina, si tiopurina të tjera, është citotoksik ndaj qelizave të bardha; si rezultat ajo është imunosupresive në doza më të ulëta dhe anti-leukemike / anti-neoplastike në doza më të larta. Tioguanina është inkorporuar në qelizat e palcës së eshtrave të njeriut, por, ashtu si edhe tiopurinat e tjerë, nuk dihet të kalojë pengesën e gjakut në tru. Tioguanina nuk mund të demonstrohet në lëngun cerebrospinal, ngjashëm me kompleksin 6-merkaptopurine të lidhur ngushtë, i cili gjithashtu nuk mund të depërtojë në tru.

Gjysma e jetës plazmës e hioguanines është e shkurtër, për shkak të marrjes së shpejtë në qelizat e mëlçisë dhe qelizave të gjakut dhe konvertimi në 6-TGN. Gjatesia mesatare e plazmës prej 80 minutash me një interval prej 25-240 minuta. Tioguanina përpunohet kryesisht përmes veshkave në urinë, por kryesisht si një metabolit, 2-amino-6-metiltiopurine. Megjithatë, metabolitëve tio-nukleotide brenda-qelizore të tioguaninës (6-TGN) kanë jetëgjatësi më të gjatë dhe për këtë arsye mund të maten pas tioguaninës e cila eliminohet nga plazma.

Tioguanina është katabolizuar (i thyer) nëpërmjet dy rrugëve. [21] Një rrugë është përmes deaminimit nga guanin deaminase enzimë në 6-tioxantinë, e cila ka veprimtari minimale anti-neoplastike, pastaj nga oksidimi me oksantinë xantine të tioxantinës në acid tiourik . Kjo rrugë metabolike nuk varet nga efikasiteti i xantin oksidazës, kështu që frenuesi i xantin oksidazës, ilaçi allopurinol, nuk bllokon shkatërrimin e tioguanines, në kontrast me inhibimin e saj të thyerjes së tiopurinës 6-merkaptopurinës. Rruga e dytë është metilation of tioguaninë në 2-amino-6-metilthiopurine, e cila është minimalisht efektive si një anti-neoplastic dhe shumë më pak toksike se tioguanina. Kjo rrugë është gjithashtu e pavarur nga aktiviteti enzimatik i xantin oksidazës.

Mekanizmi i veprimit

Redakto

6-Tioguanina është një analog tio e guaninës bazë purine bazë. 6-tioguanin përdor enzimën fosforbosiltransferazën hipoksantin -guanine (HGPRTase) për ta konvertuar në monofosfat 6-thioguanozine (TGMP). Përqendrimet e larta të TGMP mund të grumbullohen intracellularisht dhe pengojnë sintezën e nukleotideve guanine nëpërmjet enzimës Inosine monofosfat dehidrogjenazë ( IMP dehidrogjenazë ). [22]

TGMP konvertohet nga fosforilimi në tioguanosinë difosfat (TGDP) dhe tioguanosinë trifosphatë (TGTP). Njëkohësisht, formohen analoge deoksiribilike, nëpërmjet ribonukleotid reduktazës enzimë . TGMP, TGDP dhe TGTP quhen kolektivisht nukleotide 6-tioguaninë (6-TGN). 6-TGN janë citotoksike ndaj qelizave nga: (1) inkorporimi në ADN gjatë fazës së sintezës (S-faza) e qelizës; dhe (2) përmes ndalimit të proteinës GTP-lidhëse ( G protein ) Rac1, e cila rregullon rrugën Rac / Vav. [23] Një efekt shtesë mund të rrjedhë nga përfshirja e 6-tioguaninës në ARN. Kjo prodhon një fillesë të modifikuar të ARN-së e cila nuk mund të lexohet nga ribosomat.

Kimi

Redakto

Është një pluhur i verdhë i zbehtë, pa erë, kristalor.

Emrat

Redakto

Tioguanine ( INN, BAN ), ose thioguanine ( AAN, USAN ).

Thioguanina administrohet nga goja (si një tabletë - 'Lanvis').

Lexoni më tej

Redakto

Referime

Redakto
  1. ^ a b c d e f g British national formulary : BNF 69 (bot. 69). British Medical Association. 2015. fq. 588, 592. ISBN 9780857111562. {{cite book}}: Mungon ose është bosh parametri |language= (Ndihmë!)
  2. ^ a b c "Tioguanine 40 mg Tablets – Summary of Product Characteristics (SPC) – (eMC)". www.medicines.org.uk. Arkivuar nga origjinali më 21 dhjetor 2016. Marrë më 21 dhjetor 2016. {{cite web}}: Mungon ose është bosh parametri |language= (Ndihmë!)
  3. ^ Golan, David E.; Tashjian, Armen H.; Armstrong, Ehrin J. (2011). Principles of Pharmacology: The Pathophysiologic Basis of Drug Therapy (në anglisht). Lippincott Williams & Wilkins. fq. 686. ISBN 9781608312702. Arkivuar nga origjinali më 2016-12-21.
  4. ^ Sigel, Astrid; Sigel, Helmut (1996). Metal Ions in Biological Systems: Volume 32: Interactions of Metal Ions with Nucleotides: Nucleic Acids, and Their Constituents (në anglisht). CRC Press. fq. 302. ISBN 9780824795498. Arkivuar nga origjinali më 2016-12-21.
  5. ^ Landau, Ralph; Achilladelis, Basil; Scriabine, Alexander (1999). Pharmaceutical Innovation: Revolutionizing Human Health (në anglisht). Chemical Heritage Foundation. fq. 342. ISBN 9780941901215. Arkivuar nga origjinali më 2016-12-21.
  6. ^ "WHO Model List of Essential Medicines (19th List)" (PDF). World Health Organization. prill 2015. Arkivuar nga origjinali (PDF) më 13 dhjetor 2016. Marrë më 8 dhjetor 2016. {{cite web}}: Mungon ose është bosh parametri |language= (Ndihmë!)
  7. ^ "Tioguanine". International Drug Price Indicator Guide. Arkivuar nga origjinali më 11 tetor 2018. Marrë më 28 nëntor 2015. {{cite web}}: Mungon ose është bosh parametri |language= (Ndihmë!)
  8. ^ Mason C, Krueger GG (janar 2001). "Thioguanine for refractory psoriasis: a 4-year experience". J. Am. Acad. Dermatol. 44 (1): 67–72. doi:10.1067/mjd.2001.109296. PMID 11148479. {{cite journal}}: Mungon ose është bosh parametri |language= (Ndihmë!)
  9. ^ Dubinsky MC, Vasiliauskas EA, Singh H, etj. (2003). "6-thioguanine can cause serious liver injury in inflammatory bowel disease patients". Gastroenterology. 125 (2): 298–303. doi:10.1016/S0016-5085(03)00938-7. PMID 12891528. {{cite journal}}: Mungon ose është bosh parametri |language= (Ndihmë!)
  10. ^ Oancea I, Png CW, Das I, Lourie R, Winkler IG, etj. (korrik 2012). "A novel mouse model of veno-occlusive disease provides strategies to prevent thioguanine-induced hepatic toxicity". Gut. 62 (4): 594–605. doi:10.1136/gutjnl-2012-302274. PMID 22773547. {{cite journal}}: Mungon ose është bosh parametri |language= (Ndihmë!)
  11. ^ Tack GJ, van Asseldonk DP, van Wanrooij RL, etj. (gusht 2012). "Tioguanine in the treatment of refractory coeliac disease – a single centre experience". Aliment Pharmacol Ther. 36 (3): 274–81. doi:10.1111/j.1365-2036.2012.05154.x. PMID 22646133. {{cite journal}}: Mungon ose është bosh parametri |language= (Ndihmë!)
  12. ^ Van Asseldonk DP, Oancea I, Jharap B, etj. (mars 2012). "Is thioguanine-associated sinusoidal obstruction syndrome avoidable? Lessons learned from 6-thioguanine treatment of inflammatory bowel disease and a mouse model". Rev Assoc Med Bras. 58 (Suppl.1): S8–13. {{cite journal}}: Mungon ose është bosh parametri |language= (Ndihmë!)
  13. ^ Gardiner SJ, Gearry RB, Roberts RL, etj. (2006). "Exposure to thiopurine drugs through breast milk is low based on metabolite concentrations in mother-infant pairs". Br J Clin Pharmacol. 62 (4): 453–6. doi:10.1111/j.1365-2125.2006.02639.x. PMC 1885151. PMID 16995866. {{cite journal}}: Mungon ose është bosh parametri |language= (Ndihmë!)
  14. ^ a b c d Relling MV, Gardner EE, Sandborn WJ, Schmiegelow K, Pui CH, Yee SW, Stein CM, Carrillo M, Evans WE, Klein TE; Clinical Pharmacogenetics Implementation Consortium (mars 2011). "Clinical Pharmacogenetics Implementation Consortium guidelines for thiopurine methyltransferase genotype and thiopurine dosing". Clin Pharmacol Ther. 89 (3): 387–91. doi:10.1038/clpt.2010.320. PMC 3098761. PMID 21270794. {{cite journal}}: Mungon ose është bosh parametri |language= (Ndihmë!)Mirëmbajtja CS1: Emra të shumëfishtë: lista e autorëve (lidhja)
  15. ^ Zaza G, Cheok M, Krynetskaia N, Thorn C, Stocco G, Hebert JM, McLeod H, Weinshilboum RM, Relling MV, Evans WE, Klein TE, Altman RB (shtator 2010). "Thiopurine pathway". Pharmcogenet Genomics. 20 (9): 573–4. doi:10.1097/FPC.0b013e328334338f. PMC 3098750. PMID 19952870. {{cite journal}}: Mungon ose është bosh parametri |language= (Ndihmë!)
  16. ^ Fujita K, Sasaki Y (gusht 2007). "Pharmacogenomics in drug-metabolizing enzymes catalyzing anticancer drugs for personalized cancer chemotherapy". Curr. Drug Metab. 8 (6): 554–62. doi:10.2174/138920007781368890. PMID 17691917. Arkivuar nga origjinali më 12 janar 2013. Marrë më 25 tetor 2019. {{cite journal}}: Mungon ose është bosh parametri |language= (Ndihmë!)
  17. ^ Mutschler, Ernst; Schäfer-Korting, Monika (2001). Arzneimittelwirkungen (në gjermanisht) (bot. 8). Stuttgart: Wissenschaftliche Verlagsgesellschaft. fq. 107, 936. ISBN 3-8047-1763-2.
  18. ^ Payne, K.; Newman, W.; Fargher, E.; Tricker, K.; Bruce, I. N.; Ollier, W. E. R. (2007). "TPMT testing in rheumatology: Any better than routine monitoring?". Rheumatology. 46 (5): 727–729. doi:10.1093/rheumatology/kel427. PMID 17255139. {{cite journal}}: Mungon ose është bosh parametri |language= (Ndihmë!)
  19. ^ "TABLOID- thioguanine tablet". DailyMed. Marrë më 17 mars 2015. {{cite web}}: Mungon ose është bosh parametri |language= (Ndihmë!)
  20. ^ Wang L, Pelleymounter L, Weinshilboum R, Johnson JA, Hebert JM, Altman RB, Klein TE (qershor 2010). "Very important pharmacogene summary: thiopurine S-methyltransferase". Pharmacogenet Genomics. 20 (6): 401–5. doi:10.1097/FPC.0b013e3283352860. PMC 3086840. PMID 20154640. {{cite journal}}: Mungon ose është bosh parametri |language= (Ndihmë!)
  21. ^ Oncea I; Duley J. (2008). "Chapter 38. Pharmacogenetics of Thiopurines.". përmbledhur nga Brunton, L. L. (red.). Goodman & Gilman's The Pharmacological Basis of Therapeutics (bot. 11th). McGraw-Hill's Access Medicine (on-line). {{cite book}}: Mungon ose është bosh parametri |language= (Ndihmë!)
  22. ^ Evans WE. (2004). "Pharmacogenetics of thiopurine S-methyltransferase and thiopurine therapy". Ther Drug Monit. 26 (2): 186–91. doi:10.1097/00007691-200404000-00018. PMID 15228163. {{cite journal}}: Mungon ose është bosh parametri |language= (Ndihmë!)
  23. ^ de Boer NK, van Bodegraven AA, Jharap B, etj. (dhj 2007). "Drug Insight: pharmacology and toxicity of thiopurine therapy in patients with IBD". Nat Clin Pract Gastroenterol Hepatol. 4 (12): 686–94. doi:10.1038/ncpgasthep1000. PMID 18043678. {{cite journal}}: Mungon ose është bosh parametri |language= (Ndihmë!)
Marrë nga "https://sq.wikipedia.org/w/index.php?title=Tioguanina&oldid=2683163"